Le Stress Oxydatif Cellulaire: Conséquences et Prévention
La cellule et, plus généralement, l’organisme, sont continuellement soumis à des productions plus ou moins intenses d’espèces activées de l’oxygène, contrôlées par un certain nombre de systèmes de désactivation. Sous l’action de divers facteurs (toxines, anomalies nutritionnelles, chocs, ischémies… et d’une manière générale, stress), cet équilibre peut être rompu, menant à des altérations des tissus ou des organes en cause. On donne le nom très général de stress oxydatif à ces phénomènes, néfastes notamment sur les membranes biologiques, et qui résident en un état dans lequel les réactions pro-oxydantes dépassent les capacités antioxydantes d’un tissu ou d’un organisme.
Si la notion de radicaux libres est connue des chimistes depuis les années 30, il faut attendre 1970 et la découverte d'une enzyme clef intracellulaire,
Toxicité de l'oxygène : que sont les radicaux libres ?
La toxicité de ce gaz indispensable à la vie, et omniprésent, qu'est l'oxygène, est liée à la formation en excès dans l'organisme de formes libres de l'oxygène appelées Radicaux Libres, définis comme étant toute espèce chimique capable d'une existence indépendante et possédant une orbitale dont un électron (ou plus) est non apparié. Ce radical va pouvoir réagir avec d'autres molécules, de différentes manières, en générant ainsi des actions délétères sur la molécule atteinte, mais également en engendrant la formation d'un nouveau radical source d'une réaction en chaîne auto accélérée en l'absence de substances antiradicalaires.
Les radicaux libres (ion peroxyde, oxygène singulet, radical hydroxyl, peroxyde d'hydrogène...) sont dès lors :
- des sous-produits des réactions cellulaires d'oxydoréduction,
- des éléments cliniquement hyperactifs et capables d'extraire un électron des molécules voisines pour combler la vacance de leur orbitale,
- inducteurs de dommages et de lésions sur l'ADN, les protéines cellulaires essentielles et les lipides membranaires,
- activiés dans différents compartiments cellulaires (mitochondries, noyau, peroxysome, membrane cytoplasmique) en présence de métaux de transition tels que le fer et le cuivre.
En situation physiologique, l'oxygène activé toxique se trouve sous contrôle cellulaire strict et permanent de par la présence
- d'enzymes détoxifiantes antioxydantes,
- d'antioxydants non enzymatiques.
A l'état normal, la formation d'espèces réactives et nuisibles de l'oxygène et les défenses antioxydantes de la cellule se trouvent en équilibre fragile. Il est dès lors relativement facile que cet équilibre bascule en faveur des radicaux libres, créant alors une situation dite de stress oxydatif.
Ce stress oxydatif cellulaire peut être la conséquence :
1) d'une déplétion en molécules antioxydantes (carence nutritionnelle, vieillissement)
2) d'un excès de production d'espèces oxygénées réactives observable
- lors de modification de l'apport en oxygène à l'organisme ou à la cellule tant en hypo (par atteinte du métabolisme énergétique cellulaire) qu'en hyper (gaspillage de comburant énergétique laissant libre l'oxygène) ; hypoxie d'altitude, hyper-oxygénation lors de respiration artificielle, ischémie-reperfusion tissulaire, hypo-oxygénation cérébrale constituent des situations concernées par ce cas de figure.
- lors de la présence de substances ou actions prooxydantes dont le métabolisme génère la formation de radicaux libres (pesticides, fumées, radiations, ultraviolets...)
- lors d'une activation excessive des systèmes de production "naturelle" de radicaux libres (affections pathologiques spécifiques - maladies cardio-vasculaires, cataracte-, syndromes inflammatoires chroniques, proliférations tumorales...)
Toute cellule peut tolérer un stress léger et de brève durée, lequel se solde, par rétrocontrôle, par une stimulation de la synthèse des antioxydants intrinsèques avec retour rapide à l'état d'équilibre. A l'inverse, un stress oxydatif sévère ou prolongé va entraîner des perturbations majeures du métabolisme cellulaire, en l'absence de réponse antioxydante :
- péroxydations des acides gras polyinsaturés des phospholipides membranaires, inductrices de diminution de la fluidité et de la résistance des membranes cellulaires, voire de ruptures conduisant à la mort cellulaire ;
- dénaturation de protéines spécifiques du cytoplasme conduisant à une chute de l'activité enzymatique cytosolique ;
- atteinte de la synthèse protéique cellulaire par rupture de la chaîne d'ADN et dégradations des intermédiaires transcriptionnels ;
- largage des métaux de transition à partir de leurs protéines de fixation ou de transport, eux-mêmes capables de renforcer les effets néfastes déjà observés par formation de radical hydroxyle.
Défaillance, puis mort de la cellule, vont résulter de ce cortège d'actions délétères, initiant, développant ou amplifiant le phénomène pathologique ou dégénératif en cause.
Par ailleurs, il apparaît également acquis que le stress oxydatif constitue un facteur causal et aggravant du phénomène de sénescence chez l’animal. Le vieillissement cellulaire, qui conduit à l’apoptose, serait le résultat d’un déséquilibre chronique de plus en plus important entre la production interne à l’organisme de molécules péroxydantes, les défenses antioxydantes, et les processus de réparation cellulaire (l’oxydation intracellulaire générant des dommages irréversibles au niveau des hélices d’ADN).
L’implication du stress oxydatif dans les processus inflammatoires est, quant à elle, définitivement actée par les scientifiques, le non-contrôle par l’organisme d’une trop grande production ou d’une non-destruction des radicaux libres en cause tant dans les phénomènes de prolifération tumorale, que dans des affections comme la cataracte, des dépressions immunitaires ou des dégénérescences arthrosiques chroniques.
À l’inverse de l’Homme, enfin, le Chien est moins concerné par l’implication du stress oxydatif dans les affections cardiovasculaires, certaines applications de l’utilisation des antioxydants vis-à-vis des conséquences de l’ischémie - reperfusion pouvant être envisagées.
La théorie génétique, qui voulait que vieillissement et longévité soient des phénomènes génétiquement programmés, ce qui demeure indéniables lorsque l'on compare les espérances de vie entre espèces animales, ou dans le cas du chien au sein d'une même espèce animale en fonction du format (de 14-15 ans en moyenne pour les petites races à 8-9 pour les grandes).
La théorie stochastique (dite "des erreurs cumulées"), montre qu'à partir d'un potentiel génétique de longévité maximale, le vieillissement est le résultat d'une succession d'événements aléatoires affectant tous les niveaux d'organisation cellulaire ; les événements en cause en viennent à s'auto-entretenir puis s'auto-amplifier, ce dont résulte une accumulation de modifications cellulaires conduisant à la mort de la cellule, puis du tissu en cause et de l'organisme.
D'une longévité maximale du chien, fixée génétiquement, ou passe donc à une longévité moyenne qui intègre les facteurs (environnement, nutrition, maladies) réduisant l'exploitation du potentiel génétique initial. Il en résulte qu'à l'inverse, l'amélioration des conditions de vie, de prévention nutritionnelle ou prophylactique, permettront à l'animal de se rapprocher progressivement de sa longévité maximale.
Au plan fonctionnel cellulaire, la théorie radicalaire du vieillissement n'est plus remise en cause, le phénomène global de vieillissement étant maintenant considéré comme directement lié à l'action cumulative des effets délétères des radicaux libres et du stress oxydatif cellulaire. Des centaines de publications scientifiques sont venues ces dernières années, toutes espèces animales confondues, étayer ce qui n'était au départ d'une hypothèse : l'accumulation avec l'âge des altérations cellulaires oxydatives et le rôle préventif de deux composantes nutritionnelles
- une supplémentation antioxydante raisonnée jouant sur l'indispensable complémentarité d'action des structures nutritionnelles en cause
- un strict contrôle de l'ingéré calorique, l'émergence d'un surcroît pondéral étant associé de manière proportionnelle à une augumentation de la consommation d'oxygène de l'organisme, avec pour corollaire une augmentation de la genèse de radicaux libres.
Maladies radicalaires associées
Les maladies suivantes sont ainsi concernées chez le chien :
- tumeurs cancéreuses,
- déficits immunitaires,
- cataractes,
- certaines dégénérescences de la rétine,
- certaines affections cardio-vasculaires,
- syndromes d'ischémie-reperfusion.
Ce faisant l'impact du stress oxydatif cellulaire chez le chien ne se cantonne pas aux phénomènes de vieillissement et aux maladies radicalaires évoquées. Toute situation physiopathologique de stress va générer une exacerbation de la libération de radicaux libres contribuant de manière importante à l'expression cliniques des affections directement liées au stress physique et/ou psychologique. Ainsi le stress d'effort est-il inducteur d'affections pour tout ou partie radicalaires :
- digestives, de type vomissements mais surtout diarrhées, voire d'un "syndrome stress -diarrhée - déshydratation" bien décrit,
- musculaires, avec une augmentation des risques de rhabdomyolyse liés à la fragilisation des membranes,
- anémiques, dans un cadre "anémie du sportif" plurifactoriel,
- comportementales, par le biais de syndromes addisonoïdes ou basedowides de stress cumulatif de surentraînement.
Rappelons afin qu'une phase d'hypoxie aiguë (altitude sans acclimatation) concourt à une altération du fonctionnement énergétique de la cellule et à une dégradation de la structure intime de celle-ci, rendant par là même les membranes cellulaires plus fragiles et facilement dégradables, les phases d'hyperoxygénation respiratoires conduisant à un résultat similaire par prolifération plus directe des radicaux libres.
- des enzymes (superoxyde dismutase, catalase, glutathion peroxydase)
- des chélateurs de métaux de transition (transferrine, ceruloplasmine, albumine...)
- des oligo-éléments minéraux cofacteurs enzymatiques (sélénium, zinc, manganèse, chrome)
- des antioxydants liposolubles (vitamine E, caroténoïdes, coenzyme Q)
- des antioxydants hydrosolubles (vitamine C, polyphénols).
En conditions normales, l'organisme canin nourrit de manière équilibrée puise en suffisance dans son alimentation les éléments nutritionnels indispensables ou simplement précurseurs de ces composants de la défense cellulaire antiradicalaire. Toute situation physio-pathologique, au premier rang desquelles le vieillissement, responsable d'un dépassement des capacités défensives de la cellule, sera dès lors redevable d'une supplémentation nutritionnelle antioxydante.
Par ailleurs, au sein de chaque unité de base que constitue la cellule, les radicaux libres exercent les actions délétères à différents niveaux structurels avec des conséquences biochimiques variables. Le radical libre réagit ainsi dès son site de formation, sa durée de vie n'excédant pas quelques millisecondes ; il va donc attaquer une cible conditionnée par son "site spécifique" :
- membranes cellulaires, par peroxydation se propageant en chaîne et conduisant, en fonction du taux d'insaturation de la membrane lipidique, à la formation de différents hydroperoxydes afonctionnels. L'élévation, justifiée pour d'autres raisons physiologiques, des teneurs alimentaires en acides gras polyinsaturés essentiels des séries oméga 6 et oméga 3 au cours des dernières années chez le chien, accroît également ce risque et par la même la nécessité d'une augmentation des apports nutritionnels en l'antioxydant électif des membranes qu'est la vitamine E.
- milieux aqueux extra et intracellulaires, par oxydation "anarchique" des acides aminés et des protéines entraînant une modification de structure des protéines préexistantes ou post-, revêtent ici tout leur intérêt.
- matériel génétique cellulaire, par l'intermédiaire d'une oxydation de l'ADN conduisant à des cascades lésionnelles (coupure de chaîne, formation de dimères cyclobutaniques, oxydation des bases puriques et pyrimidiques, pontages protéines-nucléobases, voire coupures double-brin ou mono-brin) responsables d'anomalies de la multiplication cellulaire, de la synthèse protéique, et de transmission du message génétique.
Signalons tout de même qu'en dernière ligne de défense, l'organisme possède des systèmes enzymatiques intrinsèques qui permettent, en cas d'altération des protéines ou de l'ADN, soit de restituer la molécule touchée par les radicaux libres, soit de l'isoler, de la dégrader et de l'éliminer. Cette dernière fonction permet d'éviter au reste du système les effets toxiques ou délétères de la molécule modifiée, mais est
- à l'instar de la protection antioxydante rapidement dépassée dès lors que le stress oxydatif devient trop intense
- à l'inverse de celle-ci non compensable (en cas de dépassement) ou renforçable par un quelconque apport nutritionnel spécifique au regard des connaissances actuelles.
Partant du principe établi que les conséquences cellulaires du stress oxydatif observé lors du vieillissement sont les mêmes que celles liées à des situations physiologiques extrêmes, il convenait d'aborder de manière raisonnée deux populations canines naturellement conduites à pratiquer des efforts physiques intenses en conditions environnementales extrêmes (le chien de traîneau, et le chien de recherche humanitaire amené à travailler en altitude sans acclimatation).
En effet, le chien de traîneau de compétition est au sein de l'espèce canine
- celui dont la consommation maximale d'oxygène (VO2max) est la plus élevée,
- celui dont la consommation quotidienne de lipides est la plus forte (besoin énergétique très élevé et électif vis-à-vis des matières grasses),
- un animal qui, de par l'intensité de son entraînement journalier, entretient de ce fait pour son organisme un état inflammatoire permanent (si l'effort est un stress physiologique, il est également assimilable à un processus inflammatoire au plan biologique).
Fortes consommations de graisses et d'oxygène, valorisées respectivement comme carburant et comburant d'une énergétique oxydative, associées à un statut inflammatoire élevé, conditionnent l'émergence d'un stress oxydatif cellulaire cumulatif très intense.
Par ailleurs, le chien de recherche de personnes ensevelies sous décombres, susceptible de devoir intervenir en quelques heures et sans période d'acclimatation physiologique, lors de situations de catastrophes naturelles en altitude, cumule lui aussi les effets délétères d'un stress physiologique de travail intense , d'un stress psychologique lié au transport et à sa concentration lors du travail, et de l'hypoxie d'altitude dont nous avons vu qu'elle amplifiait l'impact cellulaire du stress oxydatif induit.
Dès lors, plusieurs protocoles d'études se sont succédés visant à déterminer dans un premier temps les meilleurs marqueurs biologiques du stress oxydatif à étudier, puis à préciser l'impact réel de ce dernier dans les situations évoquées, pour enfin tenter de mettre au jour par tests comparatifs successifs les meilleures supplémentations antioxydantes et leur complémentarité d'action.
Au vu des résultats obtenus, cinq antioxydants nutritionnels, complémentaires tant par leur site d'activité cellulaire que par leur fonctionnalité, ont été retenus pour constituer le complexe antioxydant optimal chez le chien, et adapté aux conditions radicalaires du processus de vieillissement.
1- Vitamine E
L’alphatocophérol constitue sans nul doute le plus important des destructeurs de radicaux libres membranaires et lipoprotidiques, inhibant la lipopéroxydation par rupture des chaînes des radicaux peroxydes ou par capture des oxygènes singulets. De nombreuses études conduites tant chez l’homme que chez l’animal, et plus récemment chez le chien, ont clairement démontré son impact sur la diminution de la sensibilité de la membrane cellulaire face au stress oxydatif, lors du vieillissement, à l’effort, ou lors du développement de cancers ou de cataractes.
2- Vitamine C
L’acide ascorbique est l’antioxydant hydrosoluble le plus abondant, et se révèle capable de détruire de nombreux radicaux libres, tels les radicaux libres peroxydes, les thiols, les hydroxyles, les superoxydes et l’oxygène singulet. Il intervient aussi directement pour régénérer la vitamine E dans la cellule, dès lors que cette dernière a exercé sa fonction antioxydante. Mais en présence de métaux de transition (Fer, Cuivre) sous forme libre, la vitamine C peut se transformer en substance pro-oxydante, ce qui ne peut se produire lorsque les dits métaux de transition sont chélatés. Bien que ne constituant pas une vitamine chez le chien, ce dernier synthétisant l’acide ascorbique, l’utilité d’une supplémentation vitaminique C est situation de stress oxydatif est bien établie en cette espèce.
3 – Bétacarotène
Le Bétacarotène possède une activité antioxydante totalement indépendante de son rôle provitaminique A. C’est d’ailleurs son rôle majeur chez le chat , espèce incapable de le convertir en vitamine A. Le bétacarotène agit en désactivant l’oxygène singulet (qui est en fait une molécule d’oxygène en état d’excitation se comportant comme un radical libre), sa consommation réduisant considérablement le risque des dégâts tissulaires induits. Par ce biais, il se révèle capable d’empêcher les échanges accrus de chromatides sœurs ainsi que les transformations malignes provoquées par les radicaux libres.
4 – Superoxyde Dismutase
5 - Polyphénols
Les polyphénols sont des composés chimiques présentant tous, dans leur structure, plusieurs cycles phénoliques, certains membres de cette grande famille chimique présente dans de nombreux végétaux ayant une activité antioxydante. Cette activité se manifeste à deux niveaux de la chaîne des réactions radicalaires :
- en prévenant l’initiation de ces réactions, propriété qui relève du pouvoir inhibiteur des polyphénols vis-à-vis des enzymes d’activation de l’oxygène ;
- en interrompant la propagation des réactions radicalaires, les polyphénols se comportant alors en « substrats suicides ».
Les études épidémiologiques conduites chez l’Homme et ayant conduit au concept du « french paradox » (corrélation positive entre une consommation modérée de vin rouge et une incidence plus faible des maladies cardiovasculaires malgré un régime riche en graisses alimentaires) ont initié des séries de travaux démontrant l’important pouvoir antioxydant des polyphénols, en particulier ceux issus du raison et du thé vert. La protection antioxydante induite s’exerce essentiellement par une réduction directe de l’activité des enzymes oxydatives et par chélation des atomes libres de métaux de transition, permettant en particulier aux polyphénols de s’opposer aux processus d’oxydation de l’ADN et prévenant ainsi la formation et le développement des cancers en :
- inhibant la formation des carcinomes à partir des procarcinogènes,
- contribuant la conjugaison et à l’élimination des carcinogènes,
- formant des complexes inactifs avec certains carcinogènes,
- réparant l’ADN endommagé par mutagénèse oxydante.
6 – L’effet de complémentarité – synergie
L’ensemble des éléments évoqués montre clairement, compte tenu de la diversité
- des molécules oxydantes en cause lors du stress oxydatif cellulaire (radicaux libres, enzymes prooxydants, métaux de transition),
- des milieux chimiques dans lesquels se produisent ces réactions (aqueux ou lipidique),
- des sites électifs cellulaires (membrane cytoplasmique, milieu intracellulaire, matériel nucléaires).
- Dès lors, et pour tirer le meilleur profit pour l’animal d’une supplémentation en antioxydants, il apparaît indispensable de se tourner vers une association de substances actives couvrant, au regard des connaissances actuelles, les éléments de diversité évoqués.
Accumulation de modifications délétères induites par les réactions radicalaires, le vieillissement demeure un processus défini génétiquement que seule une bonne prévention peut freiner afin de permettre au chien de tendre vers son espérance de vie maximale. Une plus grande longévité sera associée à un meilleur statut antioxydant de l’organisme, lequel peut être obtenu par diminution de la genèse et de la propagation des radicaux libres, et par un contrôle / restriction de l’ingéré calorique. De nombreux autres états physiologiques (effort, environnements hostiles, périodes à risque) et pathologiques (cancers, cataractes,…) sont redevables du concept de stress oxydatif cellulaire et d’une supplémentation antioxydante adaptée. Cette dernière devra faire appel à une association synergique de substances antioxydantes au rang desquelles vitamines E et C, bétacarotène,Superoxyde Dismutase et polyphénols se révèlent les plus efficaces.